针对肝脏的一击：司美格鲁肽 ESSENCE 试验重新定义 MASH 治疗的未来
一项里程碑式的试验、一种沉默的流行病和一种可能改变一切的药物
长期以来，代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH) 领域一直受到治疗效果不佳和诊断复杂性的困扰。昨日发表在《新英格兰医学杂志》上的 ESSENCE 3 期试验结果，可能已经破解了 MASH 的密码。MASH 是一种进展性肝病，据估计影响了 1600 万美国人。 有问题的药物：司美格鲁肽 2.4 毫克，一种每周一次的 GLP-1 类似物，它已经因其对肥胖症和心血管风险的变革性影响而闻名。
现在，随着司美格鲁肽进入肝病学这个严峻的聚光灯下，对患者、付款人、生物技术竞争对手和市场的影响是巨大、复杂且仍在展开的。
MASH 的新临床标准？
ESSENCE 试验在 72 周时揭示了什么
ESSENCE 试验的第一部分评估了司美格鲁肽 2.4 毫克在 800 名经活检确认的患有 MASH 和 2 或 3 期纤维化的患者中，在 72 周内的疗效。 主要结果在幅度和清晰度上都引人注目：
- 在没有纤维化恶化的情况下，脂肪性肝炎消退在 62.9% 的司美格鲁肽患者中实现，而安慰剂组为 34.3%——相差 28.7 个百分点。
- 在没有脂肪性肝炎恶化的情况下，纤维化得到改善分别在 36.8% 和 22.4% 的患者中观察到（Δ14.4%，P<0.001）。
- 联合终点是 MASH 试验的圣杯，司美格鲁肽组为 32.7%，而安慰剂组为 16.1%（Δ16.5%，P<0.001）。
对于一个之前的治疗方法几乎没有超过两位数增长的领域来说，这些结果不仅具有临床意义，而且具有商业上的巨大影响。
一位负责研究代谢和专科制药的肝病分析师表示：“这里的组织学效应超过了 resmetirom 和大多数其他后期竞争者。 司美格鲁肽现在是基准。”
超越活检：推动无创监测
MASH 广泛诊断和治疗的最大障碍之一是它依赖于肝活检——这是一种昂贵、侵入性且未被充分利用的手术。 ESSENCE 试验试图弥合这一差距。
二次分析显示无创检测有明显改善，包括振动控制瞬时弹性成像、增强肝纤维化™ 测试和 PRO-C3 生物标志物。 虽然没有控制多重性，但这些结果表明，未来 MASH 的诊断和治疗监测可能会摆脱活检的瓶颈。
专家认为，允许 NIT 作为伴随诊断的监管框架可能是扩大准入和商业可行性的杠杆。 另一位跟踪付款人覆盖模式的专家表示：“如果司美格鲁肽获得批准，并且 FDA 开始接受 NIT 用于患者选择或反应，我们就进入了一个新时代。”
司美格鲁肽的双重吸引力：代谢和肝脏益处
与专门为肝脏病理学设计的分子不同，司美格鲁肽具有全身性作用，与 MASH 的病理生理学——肥胖、胰岛素抵抗和炎症——非常吻合。
这些多效性益处是一项战略优势，特别是因为 MASH 很少单独存在。 许多患者还符合 2 型糖尿病、肥胖症或两者的标准。 司美格鲁肽的广泛标签和处方者熟悉度可以缩短采用曲线并简化医生的决策。
一位投资策略师简洁地总结道：“司美格鲁肽可能像 Ozempic 对待糖尿病一样对待 MASH——将一个利基处方药变成一个平台疗法。”
安全性和耐受性：可控但并非微不足道
安全性与之前的司美格鲁肽研究一致。 没有出现新的信号，尽管胃肠道事件很常见：
- 恶心：36.3%（安慰剂组为 13.2%）
- 腹泻：26.9%（安慰剂组为 12.2%）
- 便秘：22.3%（安慰剂组为 8.4%）
- 呕吐：18.6%（安慰剂组为 5.6%）
由于不良事件导致的中止率相对较低，司美格鲁肽组为 2.6%，低于安慰剂组的 3.3%。 尽管如此，专家警告说，在试验环境之外，耐受性可能会有所不同。
一位定期治疗 MASH 患者的肝病学家指出：“现实世界中的依从性总是较低，而且这些胃肠道问题——尽管是预期的——可能会侵蚀长期依从性。 患者教育和支持计划至关重要。”
监管前景：优先审查和潜在的第四季度批准
FDA 已授予诺和诺德 Wegovy® 在非肝硬化 MASH 中的补充新药申请优先审查。 这将时间表加快到六个月，为 2025 年第四季度末在美国获得批准奠定了基础。
优先审查不仅反映了有希望的疗效，而且反映了迫切的未满足需求。 目前尚无 FDA 批准的 MASH 疗法，尽管它是美国肝移植的主要原因。
尽管如此，批准并不能保证。 司美格鲁肽目前尚未获准用于 MASH，并且其潜在的甲状腺 C 细胞肿瘤的黑框警告可能会使标签复杂化，特别是考虑到 MASH 患者需要的长期治疗时间。
商业计算：这个市场有多大？
全球 MASH/NASH 市场预计到 2025 年底将超过 60 亿美元，年复合增长率超过 35%。 分析师估计，如果司美格鲁肽占据 30-50% 的份额，到 2030 年，峰值销售额可能达到每年 20-30 亿美元。
诺和诺德的定价策略至关重要。 Wegovy 的价格为 每 28 天供应 1,350 美元——每年超过 16,200 美元——预计会受到付款人的抵制，除非提供稳健的成本效益模型。
一位市场准入顾问评论道：“如果没有基于价值的合同，司美格鲁肽的潜力是有限的。 医疗计划将要求基于结果的交易，特别是如果他们被要求资助长达数十年的治疗。”
竞争激烈的领域，但鲜有匹敌者
司美格鲁肽的 ESSENCE 数据在组织学终点方面大大超过了竞争对手：
- Resmetirom：25.9–29.9% 的消退率
- 奥贝胆酸：由于安全问题，在 2023 年受到 FDA 的 CRL 限制
- Lanifibranor、efruxifermin、saroglitazar：显示出适度的益处，通常在纤维化或 NASH 终点方面的差异低于 20%
此外，司美格鲁肽与现有肥胖症和糖尿病基础设施的整合提供了竞争对手缺乏的执行优势。
一位商业战略主管表示：“如果你要从头开始推出 MASH 药物，你需要建立整个引擎——供应商网络、诊断、教育。 诺和诺德已经让这台机器运转起来了。”
前进道路上的障碍：从活检瓶颈到注射厌恶
尽管乐观，但采用仍然存在挑战：
诊断关口
- 肝活检仍然是 MASH 诊断的金标准，限制了可扩展的筛查。
- 虽然 NIT 显示出希望，但临床决策的监管途径仍未确定。
给药和依从性
- 每周一次的皮下注射可能会阻止一些患者，特别是在口服药物不断发展的情况下。
- 竞争性 GLP-1，如 礼来公司的 orforglipron 和 retatrutide，均为口服给药，是强大的竞争对手。
安全标签
- 甲状腺 C 细胞肿瘤的黑框警告可能会引起谨慎，特别是在不熟悉 GLP-1 在肝病中应用的一线保健医生中。
战略路线图：诺和诺德接下来必须做什么
- 完成 ESSENCE 的第 2 部分，该部分运行 240 周，衡量硬性结果，如肝硬化、肝脏相关死亡和移植需求。
- 尽早与付款人互动，以塑造成本效益叙事并抢先消除准入障碍。
- 利用肥胖登记处的真实世界数据来证明其对肝脏结果的可转化性。
- 推进诊断合作伙伴关系——可能通过收购——以使 NIT 在临床工作流程中正常化。
- 推动纳入肝病学指南，特别是来自 AASLD 和 EASL 的指南，以确保处方者的信心。
市场影响：对于投资者和竞争对手
诺和诺德的股票可能会在获得批准后做出积极反应，但估值压力仍然存在。 以远期市盈率约为 14 倍的价格交易——远低于礼来的 35 倍——市场在 GLP-1 竞争加剧和定价审查中显得谨慎。
同时，MASH 领域的小型生物技术公司可能会发现它们的融资环境因司美格鲁肽的主导地位而变得复杂。 一些公司可能会转向联合试验或利基纤维化人群以保持竞争力。
一场肝脏革命正在酝酿之中？
ESSENCE 试验结果标志着一种广泛可用的代谢活性药物首次在 MASH 中实现了高幅度的组织学益处，其安全性和耐受性已在数百万人中得到证实。
如果获得批准，司美格鲁肽可能会从根本上改变 MASH 的治疗格局——不是通过提供治愈方法，而是通过使持久、可扩展的干预最终成为可能。
一位业内观察人士表示：“司美格鲁肽已经说到做到。 现在唯一的问题是系统——付款人、监管机构、供应商——是否准备好与它一起运行。”