默沙东WELIREG获FDA批准用于治疗罕见癌症——首开先河，但市场准入和安全风险仍是巨大挑战
罕见癌症的新篇章
美国食品药品监督管理局（FDA）已批准默沙东的WELIREG®用于治疗12岁及以上晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）患者。这类超罕见的神经内分泌肿瘤每年仅影响美国约2000人，长期以来缺乏全身性治疗方案，患者和医生只能依赖手术或效果有限的超适应症用药。
基于Phase 2 LITESPARK-015研究结果，FDA的批准使WELIREG成为首个专门获批用于治疗晚期PPGL的口服全身性药物。尽管这一批准填补了长期存在的治疗空白，但其在真实世界的推广应用面临着诊断、财务和安全方面的诸多挑战，这些挑战远超典型的肿瘤药物上市情况。
临床结果显示疗效持久，但仍需努力
在关键试验中，WELIREG在72名患者中显示出26%的客观缓解率，中位缓解持续时间达到20.4个月——在之前没有口服全身性治疗选择的疾病中，这些结果具有重要意义。值得注意的是，约三分之一的患者在六个月内持续减少了50%或更多的降压药物使用，考虑到分泌儿茶酚胺的肿瘤带来的高血压负担，这是一项重要的临床胜利。
尽管与WELIREG在其他癌症中的表现（如用于冯·希佩尔-林道病相关性肾细胞癌时观察到的49%客观缓解率）相比，这些数据看起来比较保守，但PPGL的结果具有临床重要性。“这种疾病追求的不是高肿瘤缩小率，”一位学术中心的肿瘤专家指出。“关键在于症状控制和安全——确保这些患者不会陷入危机。”
低发病率市场的高成本药物
尽管默沙东进军这个孤儿肿瘤药物细分市场在科学上具有价值，但其商业前景更为复杂。PPGL在美国每年新增病例估计仅2000例，总潜在市场规模不大，但利润丰厚。以每月约2.64万美元的标价计算，如果所有符合条件的患者都能接受治疗，年潜在收入可能超过6亿美元——不过分析师普遍预计，由于基础设施和报销限制，实际应用率会更低。
去年，belzutifan（WELIREG的通用名）在全球所有适应症的总销售额为5.09亿美元。分析师认为，PPGL的批准将带来每年1.5亿至2.5亿美元的增量销售额。尽管这一数字在默沙东庞大的产品组合中显得微不足道，但它进一步证明了HIF-2α抑制剂作为一个可扩展商业化平台的故事。
竞争真空——及其重要性
直到现在，对于不可切除或转移性PPGL患者来说，除了姑息治疗，几乎没有其他选择。2018年获批的放射性药物Azedra曾显示出临床益处，但由于应用率低和生产障碍，于2023年退市。超适应症用药——例如酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼或卡博替尼——仍然是可行的选择，但缺乏监管支持，并且副作用复杂。
WELIREG的口服给药方式和有利的药代动力学使其独具优势。“你看到的是每日一次的药片，而不是核医学治疗或输液治疗，”一位卫生经济学家说。“这种便利性非常重要，尤其是在专科中心稀少且分散的疾病中。”
安全性权衡：贫血、缺氧和监测要求
临床叙事并非没有注意事项。几乎所有试验参与者都出现了贫血，22%的患者经历了3级不良事件。缺氧也是一个值得关注的问题，影响了13%的患者，其中10%出现了严重（3级）发作。这两种副作用都有黑框警告，需要密切监测血红蛋白水平和血氧饱和度。
这些要求可能会占用本已紧张的肿瘤诊所资源，并带来后勤障碍，尤其是在社区医疗机构。“这不是一种即插即用的药物，”一位专家警告说。“如果你没有每周跟踪实验室检查和脉搏血氧监测的基础设施，这可能会成为问题。”
应用障碍：从漏诊到支付方审查
除了安全性，真实世界的应用还面临结构性阻力。PPGL的罕见性意味着漏诊很常见，许多肿瘤医生在整个职业生涯中可能只会遇到一两例病例。基因检测基础设施仍然不完善，具有PPGL专业知识的多学科诊疗中心大多集中在城市学术机构。
报销也将是一个摩擦点。在类似情况下的价值评估显示，其成本效益比超过每质量调整生命年30万美元，远高于普遍接受的阈值。虽然WELIREG根据现行法规作为单一罕见病用途药物免于Medicare价格谈判，但商业支付方很可能会要求回扣或基于结果的协议。
接下来的计划：数据、欧洲市场和后续选择
展望未来，默沙东的待办事项包括启动确证性试验，研究重点将从缓解率转向无进展生存期和总生存期终点。通过登记获得真实世界数据对于在更广泛人群中验证疗效至关重要。向欧洲及其他市场提交监管申请的工作正在进行中，欧洲已于2025年2月给予有条件批准。
同时，生物标志物优化和联合治疗策略——特别是将WELIREG与检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂联用——可能会扩大该疗法的应用范围。默沙东还面临着2031年后应对仿制药竞争的长期挑战，尽管药物配方知识产权和专利延期可能提供缓冲。
默沙东的战略意义：不只是数字
对默沙东而言，WELIREG获得FDA的第三个适应症批准短期内可能不会显著影响损益，但它向投资者传递了一个重要信息：公司在Keytruda之后，不仅能推出超级重磅炸弹药物，也能有序地进行罕见病药物上市。
2019年以10.5亿美元收购Peloton Therapeutics，将belzutifan纳入默沙东旗下，现在看来越来越有先见之明。每个新的适应症不仅延长了该药物的收入增长曲线，也验证了靶向HIF-2α的商业潜力——这一曾经小众的机制现正获得关注。
在狭窄领域的精心布局
WELIREG的获批标志着医学领域长期停滞的一个进步。然而，这种进步是有条件的——不仅取决于分子学应答，还取决于医疗系统识别、监测和为这一小部分但脆弱的人群提供治疗的能力。对于PPGL患者来说，这是迟来的重要一步。对于默沙东来说，这是对小人群、高定价模式的一次精心计算的策略，可能将指导下一阶段的肿瘤战略。
总结： WELIREG进入PPGL治疗领域可能不会带来巨额收入，但它提升了默沙东在Keytruda之后的战略布局——平衡科学驱动的罕见病业务拓展与务实的商业化执行。目前，它是同类中唯一的口服全身性药物——对于这一被忽视的患者群体而言，仅此一点就改变了局面。