免疫系统的隐形卫士：诺贝尔奖揭示身体“维和部队”奥秘
斯德哥尔摩 — 诺贝尔大会周一宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家，他们的发现震惊了医学界，破解了免疫学领域最大的谜团之一：一个旨在摧毁入侵者的防御系统，如何避免摧毁我们自身。
获奖者玛丽·E·布伦考（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）发现了调节性T细胞的存在。这些专门的“和平使者”阻止免疫系统将武器对准自身。他们的发现，以及控制这些细胞的基因，解释了为什么我们大多数人不会遭受毁灭性自身免疫疾病的侵害，也为糖尿病、癌症和器官移植的新疗法打开了大门。
坂口志文曾解释道：“你可以把免疫系统想象成一辆汽车。它有油门，但我们发现了刹车。”
您知道吗？拥有众多诺贝尔奖得主的大学在QS世界大学排名中往往较低。这是因为诺贝尔奖反映的是历史性的、基础性的研究成就——有时已是几十年前的成果——而QS排名则侧重于当今声誉（带有主观性的评选标准）、国际吸引力和学生体验。这种不匹配意味着那些拥有诺贝尔奖遗产的、小型研究型机构（如加州理工学院或巴斯德研究所）可能在QS的全球品牌指标上得分不高，而大型、以学生为导向的大学在QS排名中表现出色，但很少能产出诺贝尔级别的突破。
从病鼠到全球大奖
故事始于20世纪40年代，在美国田纳西州的橡树岭。那里的研究人员注意到一群奇特的、病恹恹的雄性小鼠。它们的皮肤变得鳞片状，淋巴结肿大，身体开始自我攻击。几周内，它们便死亡了。科学家称它们为“皮屑小鼠”（scurfy mice）。
几十年来，没有人能解释为什么这些动物会自我毁灭。但它们DNA中隐藏着一个线索——一个损坏的开关，导致免疫系统无情地发起攻击。
一位弃医从研的医学生
坂口志文通往斯德哥尔摩的道路绝非寻常。20世纪70年代，他在京都学习医学时，偶然发现了一篇描述摘除了胸腺的小鼠的论文。那项研究中的某些东西点燃了他内心的火花。
他没有完成医学学位，而是大胆一搏。他离开了学校，作为无薪实习生加入了该论文作者的实验室，致力于一个非常不受欢迎的想法：即存在特殊的“抑制性”T细胞来预防自身免疫。他的大多数同行都认为这个理论过时了。但他无论如何都坚持了下来。
1995年的突破
二十年后，他的坚持得到了回报。1995年，坂口志文的团队发现了一小部分由CD4和CD25蛋白标记的免疫细胞。当他们移除这些细胞并将其余细胞转移到缺乏免疫系统的小鼠体内时，混乱随之而来。这些动物出现了严重的、多器官炎症。
但当这些缺失的细胞被恢复后，小鼠保持了健康。抑制细胞是真实存在的。坂口志文发现了调节性T细胞——即“Tregs”——它们是阻止免疫士兵向“友军”开火的卫士。
一位免疫学家评论道：“这就像发现了立体声音响上你从未知道可以调低的音量旋钮。”
连接线索：FOXP3基因
六年之后，布伦考和拉姆斯德尔找到了谜团中缺失的一环。他们在ZymoGenetics和其他实验室工作，将皮屑小鼠的病症追溯到了一种名为FOXP3的缺陷基因。
拥有FOXP3基因突变的人患有IPEX综合征，这是一种罕见且常致命的疾病，在幼年时期导致持续性腹泻、湿疹和糖尿病。他们的调节性T细胞根本不起作用。
到2003年，全球各地的团队都证实FOXP3是“主调控因子”。激活它，一个正常的T细胞就会变成“和平使者”。没有它，自身免疫就会失控。
身体如何施加“刹车”
调节性T细胞不仅存在，而且运作精妙。它们释放IL-10和TGF-β等镇静分子，争夺促进免疫攻击的生长信号，并用一种名为CTLA-4的蛋白质阻断“前进”指令。在必要时，它们甚至直接清除“流氓”免疫细胞。
尽管它们仅占循环T细胞的约10%，但它们的影响力是巨大的。
肠道：日常的平衡艺术
这种平衡作用在肠道中表现得最为明显。每天，肠道都面临大量细菌、食物颗粒和潜在威胁的冲击。如果过于偏向攻击性，就会爆发炎症性肠病。如果放松过度，感染就会趁虚而入。
调节性T细胞大量聚集在此，不断地权衡哪些战斗该打，哪些该放过。
将发现转化为医学应用
这些发现的影响远远超出了实验室的范围。
在自身免疫疾病领域，科学家正在测试低剂量IL-2以扩增红斑狼疮、1型糖尿病和类风湿关节炎患者体内的Tregs。早期临床试验表明，将Tregs注入新确诊的糖尿病儿童体内，可能有助于保护他们产生胰岛素的细胞。
在器官移植领域，研究人员正在构建专门针对供体器官的定制Tregs，从而减少对那些使患者易受感染的强效药物的需求。
癌症则呈现出一种特殊情况。肿瘤经常利用Tregs作为屏障，抑制本应摧毁它们的免疫攻击。新的癌症治疗方法旨在解除肿瘤内部这些调节细胞的武装，同时保持其他地方的Tregs完整。
免疫检查点抑制剂疗法——现在已成为黑色素瘤和肺癌的标准疗法——部分是通过解除免疫系统的“刹车”来发挥作用。但这种自由是有代价的：许多患者会出现自身免疫副作用。Tregs的故事有助于解释其中的原因。
一项出乎意料的诺贝尔奖
此次诺贝尔奖的宣布出乎许多人的意料，他们原以为会表彰mRNA疫苗或靶向癌症疗法。甚至有人质疑这一项发现是否值得获得该领域的最高荣誉。
然而，很少有人质疑其重要性。几十年来，科学家们知道胸腺会筛选出许多自我反应性T细胞，这一过程被称为中枢耐受。但危险的细胞仍会漏网。获奖者揭示了身体的第二道防线：Tregs在实时进行持续调节，这是一个持续警惕和制约的系统。
一段漫长而耐心的旅程
对于坂口志文而言，这项荣誉为他以耐心和信念为特征的职业生涯画上了圆满的句号。在几乎所有人都否定抑制细胞时，他仍在追求它们。
一位同事反思道：“科学奖励耐心，但当没有人相信你的想法时，坚持下去需要非凡的勇气。”
从无薪的医学院辍学生到诺贝尔奖得主，坂口志文的旅程强调了一个简单的真理：有时最伟大的突破来自于那些拒绝放弃的人。
免疫系统，原来不仅仅是一种武器。它是一场对话——攻击与克制、破坏与耐受之间的对话。通过揭示指导这场对话的“和平使者”，布伦考、拉姆斯德尔和坂口志文改变了医学理解和治疗疾病的方式。
他们的诺贝尔奖不仅仅是为了表彰一项发现。它颂扬了何时不战的智慧。
诺贝尔生理学或医学奖将于12月在斯德哥尔摩颁发。