突破性药物组合为晚期结直肠癌患者带来新希望
一种新型治疗方法在治疗选择有限的疾病中显示出生存获益
在晚期结直肠癌治疗的艰难领域，以往的进展往往以周而非年来衡量。今天，Exelixis公司宣布了其关键性STELLAR-303三期临床试验的积极结果，标志着一项重大突破。该公司正在研发的药物zanzalintinib与免疫治疗药物atezolizumab联合使用，在已耗尽初步治疗方案的晚期结直肠癌患者中，与当前标准治疗相比，显示出总生存期（OS）的统计学显著改善。
这项发现可能为约95%肿瘤缺乏特定生物标志物、无法接受现有免疫治疗的转移性结直肠癌患者带来治疗范式的转变。
“圣杯”：为此前耐药的肿瘤解锁免疫疗法
多年来，肿瘤学家一直在寻找方法，将免疫治疗的益处扩展到MSI-H（高微卫星不稳定性）肿瘤患者这一小部分结直肠癌患者之外。STELLAR-303的结果表明，zanzalintinib（一种同时靶向多种促癌通路的药物）可能有助于克服大多数结直肠肿瘤对单一免疫疗法所表现出的耐药性。
一位专门从事胃肠道癌症的肿瘤学家（因未获授权评论该试验而要求匿名）指出：“这些结果尤其引人注目之处在于，它们在免疫疗法历来失败的患者群体中显示出生存获益。这代表了首次成功尝试，使结直肠癌中‘冷肿瘤’对免疫疗法产生反应。”
这项全球性、随机的三期临床试验共招募了901名尽管接受过既往治疗但癌症仍进展的患者。其中一半患者接受了zanzalintinib联合atezolizumab的实验性组合治疗，而另一半患者则接受了regorafenib治疗，regorafenib是目前已获批的、针对该患者群体的标准疗法。
超越统计学意义：结果的真正含义
尽管Exelixis在其公告中未披露总生存期改善的具体幅度，但该公司报告称，该组合疗法在全意向性治疗（ITT）人群中达到了改善总生存期的试验主要终点，且其安全性概况与此前的观察结果一致。
行业分析师指出，临床意义的衡量基准已由现有疗法设定。当前的标准疗法regorafenib在其关键试验中显示出0.77的风险比（HR），将中位生存期延长了1.4个月。近期进入市场的如fruquintinib等药物则显示出更显著的益处，其风险比约为0.65。
一位医疗保健投资分析师解释道：“要真正改变临床实践，zanzalintinib需要证明其风险比达到0.70或更优，并且至少带来两个月的生存优势。统计学意义上的显著性是令人鼓舞的，但当完整结果公布时，肿瘤学家和支付方将密切关注其获益幅度。”
表：晚期结直肠癌行业概览
| 分析维度 | 主要洞察 |
|---|---|
| 波特五力模型 | - 制药巨头（罗氏、默克、拜耳、辉瑞）之间竞争激烈 - 进入壁垒适中（资金、监管） - 买方议价能力强（支付方、患者） - 供应商议价能力适中（制药公司、CRO） - 替代品威胁低（替代方案少） |
| PESTEL分析 | - **政治：**FDA加速审批，筛查倡议 - **经济：**到2033年市场规模达301亿美元，成本高昂 - **社会：**发病率上升，筛查差异 - **技术：**AI诊断、液体活检、靶向疗法 - **环境：**影响最小 - **法律：**监管/知识产权挑战 |
| 价值链 | - 研发聚焦生物标志物和免疫疗法 - 先进诊断（液体活检、AI） - 生物制剂制造成本高 - 医院/远程医疗分销 - 个性化护理，筛查中的公平差距 |
| 财务指标 | - 市场：223亿美元（2024年）→ 301亿美元（2033年），复合年增长率3.4% - 研发：占收入的15-20%，3000万美元非政府组织资助 - 高利润免疫疗法，支付方成本压力 |
| 创新指标 | - 超过120项临床试验（KRAS、HER2、免疫疗法） - FDA批准的液体活检诊断 - 用于筛查的AI，个性化治疗算法 - 关注公平可及性和组合疗法 |
190亿美元的市场机遇，拥有颠覆空间
积极的试验结果使Exelixis有望在快速增长的结直肠癌市场中占据重要份额，该市场预计在2025年接近110亿美元，并有望在2032年达到191亿美元。
对于Exelixis而言，zanzalintinib代表着一个关键的增长机遇，该公司2025年第一季度的收入达到5.554亿美元，主要来自其现有抗癌药物cabozantinib。市场分析师预计，如果zanzalintinib获得批准，其在所有潜在癌症适应症中每年峰值销售额可能达到20亿至50亿美元。
一位生物技术投资专家指出：“这对于Exelixis的投资组合多元化战略而言，具有潜在的颠覆性意义。在结直肠癌方面的成功，为该药物正在测试的多种额外适应症打开了大门，包括肾癌和神经内分泌肿瘤。”
成功背后的科学：靶向癌症的多重脆弱性
Zanzalintinib属于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一类药物，能够阻断参与肿瘤生长和血管形成的关键蛋白质。它与前辈药物的不同之处在于，它能够同时抑制多个靶点，包括VEGF受体、MET、AXL和MER——这些蛋白质在癌症进展和治疗耐药性中发挥着关键作用。
与atezolizumab（一种帮助免疫系统识别并攻击癌细胞的药物）的结合，形成了一种双管齐下的方法：zanzalintinib扰乱肿瘤生长和扩散的能力，同时可能使其更容易受到免疫攻击。
一位熟悉该试验设计的临床研究人员表示：“这种方法最具创新性的一点，在于将靶向治疗与免疫疗法结合应用于传统上被认为是‘免疫冷’的肿瘤。这表明我们或许能够将免疫疗法的益处扩展到此前被认为不太可能产生反应的患者群体。”
从试验成功到患者可及的道路
尽管结果令人鼓舞，但在治疗方法惠及患者之前，仍存在重大障碍。Exelixis计划与监管机构讨论这些结果，并可能在2026年初的一次医学会议上公布详细数据。
关于生存获益的确切幅度、潜在的副作用管理挑战，以及该药物在特定患者亚组（特别是那些没有肝转移的患者，该群体将作为试验的次要主要终点进行分析）中的表现，仍存在关键问题。
报销也可能面临挑战。两种昂贵靶向疗法的组合将受到保险公司和药品福利管理机构（PBM）的严格审查，后者日益要求提供有力的成本效益数据。
一位制药市场准入专家预测：“支付方不仅会关注生存期的延长，还会关注生活质量数据和医疗资源利用情况。对于组合疗法而言，门槛正变得越来越高，尤其是在后线治疗中。”
投资视角：一项具有显著上涨潜力的计算风险
对于关注Exelixis的投资者而言，STELLAR-303的结果代表着一个潜在的转折点。该公司股价历来在临床试验结果公布前后表现出显著波动，这反映了药物开发结果的二元性。
展望未来，分析师们认为积极的详细数据可能会推动Exelixis股价的显著重估。大多数分析师将zanzalintinib项目风险调整后的净现值（NPV）定为7亿至10亿美元，并有可能在更全面的数据披露后进行上调。
值得关注的关键催化剂包括预计在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会（ASCO GI）上公布的详细数据、预计在2025年下半年提交的监管申请，以及预计在2025年第四季度公布的STELLAR-304肾癌试验结果。
对于考虑进入肿瘤领域的投资者而言，Exelixis提供了一个机会，可以通过其晚期资产参与潜在的上行空间，同时通过公司已建立的商业投资组合来限制下行风险。然而，投资者应密切关注即将发布的数据，因为获益幅度将最终决定商业采纳度和财务回报。
免责声明：过往业绩不预示未来表现。投资者应咨询财务顾问，以获取个性化的投资组合建议。