基因疗法的困境：安全担忧与监管变动重塑产业格局
Vertex Pharmaceuticals 在波士顿海港区那座光滑的玻璃钢铁总部大楼，与其宣布的消息形成了鲜明对比——该公司将从曾被认为是现代基因疗法“支柱”的领域进行根本性撤退。当春雨敲打着高管们发布消息的会议室窗户时，其连锁反应已波及整个生物技术领域，标志着行业资深人士口中的“基因疗法热潮最终与运营现实相碰撞的一年”。
一位发言人证实：“我们决定不再继续使用 AAV 作为我们基因治疗项目的递送机制。” 这项决定有效地终止了该公司与 Affinia Therapeutics 和 tRNA 疗法初创公司 Tevard Biosciences 的合作关系。这一决定不仅仅代表着一家公司的战略调整，它更标志着这个自 2018 年以来已累计获得超过 500 亿美元投资资本的行业迎来了一个分水岭时刻。
对于华尔街而言，这个信息再清楚不过了：第一波基因疗法乐观情绪已经达到顶峰。SPDR S&P 生物科技 ETF 今年以来已暴跌 14%，病毒载体依赖型公司首当其冲，承受了投资者撤离带来的冲击。
致命安全事件引发行业范围内的撤退
三月，在一个不起眼的医院病房里，一名接受 Sarepta Therapeutics 已获批的杜氏肌营养不良症基因疗法 Elevidys 的患者出现了症状，这些症状在整个制药行业的董事会中引发了巨大震动。几天之内，急性肝衰竭夺去了这位患者的生命——这一结果导致 Sarepta 的股价从 101.35 美元暴跌约 22% 至 78.54 美元。
Sarepta 在一份声明中承认：“这代表了 Elevidys 之前未曾报告过的严重程度的急性肝损伤。” 声明试图通过提及同时存在的巨细胞病毒感染来解释这起死亡事件。但对于行业观察者来说，这起事件代表着更不祥的信号：它证实了多年来一直困扰着腺相关病毒载体技术（AAV）的系统性风险。
Elena 是一位肝病学家，为生物技术公司提供肝脏相关不良事件咨询。她解释了让基因学家日益担忧的机制。“我们看到的不仅仅是特异质反应。当病毒载体基因组载量超过 2×10¹⁴ vg/kg 时，胆汁淤积性肝炎的模式变得令人不安地可预测。” 她提到了在 2020 年 Astellas 针对 X 连锁肌管性肌病的 AT132 临床试验中发生三起死亡事件后出现的数据模式。
如今，对 AAV 载体的撤退潮类似于一场企业撤离：
- 武田制药于 2023 年终止了其早期的 AAV 研究工作。
- 辉瑞公司于 2025 年 3 月将其使用 AAV 的乙型血友病基因疗法 Beqvez 撤出市场，导致该公司没有商业化或临床阶段的基因疗法资产。
- 罗氏公司最近宣布对其基因治疗部门 Spark Therapeutics 进行“根本性重组”，导致裁员 337 人，并产生 24 亿美元的成本。
- 现在 Vertex，尽管声称其“对细胞和基因疗法的承诺依然坚定”，但已断然改变了方向。
Chen 是一位追踪基因疗法发展超过十年的资深生物技术分析师，他认为这些平行举动是不可避免的。“制造成本原本就很高，每剂 200-300 万美元。再加上这些安全事件，突然间你的风险收益计算看起来就截然不同了。” 他在俯瞰金融区的曼哈顿办公室里观察到，围绕生物技术股票的紧张情绪显而易见。
华盛顿的变数：新领导层下的监管剧变
该行业的重新调整发生在前所未有的监管不确定性之中。此前，FDA 基因疗法最高监管官员 Peter Marks 博士于 2025 年 3 月 28 日被迫辞职。Marks 自 2016 年以来一直担任生物制品评估与研究中心主任，在备受争议的卫生与公众服务部部长 Robert F. Kennedy Jr. 的压力下，他被要求在辞职或被解雇之间做出选择。
Marks 的辞职信毫不留情：“很明显，部长想要的不是真相和透明度，而是对他错误信息和谎言的屈从证实。” 他在信中提到了正在德克萨斯州爆发的麻疹疫情，该疫情现已超过 900 例。
这次辞职导致生物技术指数在一天内额外下跌了 4%，投资者努力应对失去了许多人认为是基因疗法领域最重要监管倡导者的局面。在他的任期内，Marks 监督了里程碑式的批准，包括首个 CAR-T 细胞疗法、首个美国基因疗法以及开创性的 CRISPR 基因编辑疗法 Casgevy。
一位因与正在接受监管审查的公司保持着合作关系而要求匿名的行业分析师表示：“如果你现在想成为一家生物技术公司，那就不要成为一家疫苗公司。” “但连锁反应远远不止疫苗。整个细胞和基因疗法生态系统刚刚失去了 FDA 内部最有知识的支持者。”
今年早些时候被任命为 HHS 部长的 Kennedy 迅速实施了令科学专家感到担忧的变革。他淡化了德克萨斯州麻疹死亡事件的重要性，对尽管有数十年的支持数据但仍对疫苗提出了质疑，并宣布所有新疫苗在获得 FDA 批准前都将需要进行安慰剂对照试验——许多人担心这一政策转变可能会扩展到细胞和基因疗法。
新的 FDA 局长 Marty Makary 博士带来了外科医生的视角和成本削减的任务，但在基因药物方面缺乏具体的专业知识。业内人士预计，在他的领导下，审批时间将变慢，并且对化学、生产和控制（CMC）的要求将更加严格。
技术大转型：非病毒方法获得势头
在旧金山生物技术走廊边缘的一个实验室里，Wu 正仔细检查着她的团队最新脂质纳米颗粒配方实验的数据。作为 Exsilio Therapeutics 的首席科学官，该公司专注于非病毒基因递送，她亲眼目睹了 2025 年投资者兴趣的急剧飙升。
Wu 指着显示公司专有递送颗粒电子显微镜图像的屏幕解释道：“AAV 的局限性一直存在——免疫原性、载荷限制、生产复杂性。现在不同的是大型药企愿意公开承认这些问题。”
从病毒到非病毒递送机制的技术转型可能是该领域最重要的科学转变。FDA 审批管线数据显示，目前系统性 AAV 递送方法占活跃新药临床研究申请（IND）的 41%。行业预测显示，到 2028 年，这一比例可能降至仅 20%，而脂质纳米颗粒和聚合物非病毒方法在管线中的占比可能从 6% 飙升至 28%。
“我们正在借鉴从 mRNA 疫苗开发中吸取的一切经验，”Wu 说。“这种生产方式本质上更具可扩展性，其免疫特征允许重复给药，而且载荷能力远远超过病毒载体。”
对于像 Vertex 这样的公司来说，未来越来越倾向于基于细胞而非基于载体。该公司正继续推进其针对 1 型糖尿病的胰岛细胞疗法 zimislecel（前称 VX-880）的三期开发。同时，它最近与 Orna Therapeutics 签署了一项新的合作协议，专注于通过非病毒方式递送环状 RNA 技术。
经济现实：高价震惊与报销革命
在路易斯安那州的一家小型社区医院里，治疗镰状细胞病患者的血液学家 James Washington 博士每天都面临着基因疗法的经济现实。“Casgevy 改变了我患者的可能性，但每治疗 220 万美元的价格，加上复杂的化疗预处理，障碍仍然巨大。” 他说道。
可及性挑战不仅仅在于价格标签。迄今为止，全球只有约 100 名患者接受了 Casgevy 治疗，尽管它已获得 FDA 批准并证明有效。
然而，表面之下，一场悄然的报销革命正在形成。医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）于 2025 年 1 月推出了其“CGT 准入模式”，为镰状细胞疗法提供捆绑式基于结果的支付保障。行业专家预计，到 2026 年，将有 15-20 个州采纳该模式，这可能会降低 Vertex 和 CRISPR Therapeutics 等公司的商业风险。
“这是一个没人谈论的潜在重磅新闻，”医疗政策分析师 Maria 说。“当所有人都关注技术转型时，CMS 正在构建支付基础设施，最终可能使这些疗法在经济上可持续。”
该模式将报销方式从一次性支付转变为基于结果的分期支付，这有望协调整个医疗生态系统中的激励措施，并实现更广泛的患者准入。
投资格局：从狂热到精挑细选
对于专注于生物技术的投资公司来说，2025 年要求进行彻底的投资组合调整。一季度数据显示，细胞和基因疗法初创公司的种子轮和 A 轮融资额较上一季度暴跌 50%，在 12 笔交易中总计仅为 3.04 亿美元。
曾投资数家基因疗法初创公司的风险投资家 Thomas 表示：“只要商业计划书里有‘AAV’就给钱的日子已经结束了。” “我们现在寻找的是从一开始就解决了免疫原性、生产规模和报销策略问题的团队。门槛高得多了。”
公开市场同样无情。REGENXBIO 和 uniQure 等纯 AAV 公司面临 40-60% 的估值缩水。似乎只有那些技术平台足够灵活、能够转向离体应用的公司，才能在不进行稀释性融资的情况下渡过难关。
相反，专注于非病毒递送或生产解决方案的公司已成为收购目标，因为大型制药公司正争相重建其基因疗法战略。特别是那些能够将生产车间从病毒载体改造为脂质纳米颗粒生产的服务提供商，处于特别有利的地位。
对冲基金经理 Rebecca 解释道：“可投资的机会已经从‘拥有任何与 AAV 相关的东西’转变为杠铃策略。” “一端，你想要拥有去风险化管线和现金储备的蓝筹平台。另一端，你想要基础设施概念股——合同开发和生产组织（CDMO）、分析公司、载体转换专家——无论哪种疗法获胜，它们都能获利。”
前进的道路：适应与创新
尽管行业动荡，FDA 在 2024 年批准了八种新型细胞和基因疗法，并为现有疗法批准了至少六个新适应症——这比往年有所增加，并与该机构此前预测的到 2025 年每年批准 10-20 种细胞和基因疗法的目标一致。
开发管线依然庞大，全球有超过 2500 项活跃的细胞和基因疗法新药临床研究申请，其中约 1300 项专门针对基因疗法。在美国，至少有六种基因疗法候选药物处于预注册阶段，全球有 35 种处于三期临床试验阶段。
对于患有罕见病的患者来说，这些统计数据不仅仅代表数字——它们代表着希望。2024 年批准的八种新型细胞和基因疗法中有七种获得了孤儿药认定，这突显了该领域对于治疗选择很少的疾病持续的重要性。
Chen 曾在 20 世纪 90 年代在麻省理工学院开创了早期的基因疗法研究工作，他持长远眼光。“这并非基因疗法的死亡——这是它的青春期，”他说。“任何革命性技术的第一代很少能保持不变。我们看到的是分子层面的自然选择。”
行业战略家认为，在这个新格局中的赢家将是那些能够成功地从免疫原性 AAV 载体转向模块化非病毒系统、建立足够强大的生产流程以通过日益严格的监管审查，并开发与基于结果的模式相一致的报销方法的团队。
Zhang 表示：“基因疗法的第一次热潮正在结束，但其长期前景依然完好。” “资金仍在那里，用于解决根本性递送挑战，且不引发免疫反应或器官毒性的方法。”
在 Vertex 总部宣布消息的当天，当春雨持续下着时，透过窗户可以看到员工们正在深入讨论公司的非病毒未来。对于一个建立在解决看似不可能的生物学难题之上的行业来说，最新的挑战——重塑基因递送本身——可能被证明是迄今为止最重要的。