Biohaven精准降解剂重塑IgA肾病治疗格局
对于患有衰弱性肾脏疾病的患者而言，Biohaven有限公司（Biohaven Ltd.）近日公布的新型蛋白质降解技术有望从根本上改变IgA肾病（全球最常见的肾小球疾病病因）的治疗范式，这是一项重大进展。
周三，在康涅狄格州纽黑文与耶鲁创新峰会同期举行的研发日活动上，这家临床阶段生物制药公司展示了其半乳糖缺陷型IgA1降解剂BHV-1400令人信服的1期研究结果。在健康志愿者中，单次皮下注射500毫克BHV-1400，Gd-IgA1水平降低高达81%，中位降低幅度为66%。
Biohaven首席转化官托娃·加丁（Tova Gardin）在演讲中表示：“这些降低在给药后数小时内发生，呈进行性，并在单次给药后持续数周。” BHV-1400与竞争对手的区别在于其卓越的选择性——该疗法保留了IgA、IgG、IgE和IgM等健康抗体，从而保护了患者的免疫防御功能。
IgA肾病精准治疗革命到来
IgA肾病通常影响二三十岁的患者，长期以来一直是一个治疗难题。尽管它是全球最常见的肾小球疾病，但治疗选择仍然有限，许多患者在诊断后10-15年内最终进展为肾衰竭。
该疾病的潜在机制涉及异常的半乳糖缺陷型IgA1抗体形成免疫复合物，从而损害肾脏过滤器，逐渐侵蚀肾功能。直到最近，治疗主要集中在管理症状，而非解决根本原因。
莱斯特大学（University of Leicester）梅耶肾脏医学教授乔纳森·巴拉特博士（Dr. Jonathan Barratt）在Biohaven的演示中被引用时解释说：“我对BHV-1400感到兴奋的原因在于它精准靶向IgA肾病的基本异常，同时不影响免疫系统的其他部分。它有潜力消除免疫复合物形成的主要驱动因素，同时使其他抗体完全不受影响，这意味着它兼具疗效和无与伦比的安全性。”
这种精准方法与现有治疗方案形成鲜明对比。目前的IgA肾病市场在2024年价值约为7.6亿美元，预计到2033年将增长至32.4亿美元，这反映出尽管近期有新药获批，但仍存在巨大的未满足需求。
通过选择性靶向获得竞争优势
近年来，IgA肾病的竞争格局迅速演变，已有几种获批疗法显示出疗效。Tarpeyo（靶向释放布地奈德）可将蛋白尿降低约30-40%，而Filspari则可降低约46%。近期，补体抑制剂Fabhalta与安慰剂相比，蛋白尿降低了43.8%。
然而，这些方法也存在局限性。类固醇治疗存在众所周知的副作用，补体抑制剂需要接种包膜细菌感染疫苗，而更广泛的免疫抑制疗法可能通过消耗多种抗体类别而增加感染风险。
巴拉特博士在谈到将健康志愿者结果转化为患者结果的担忧时指出：“Gd-IgA1并没有细微的差异，它在健康志愿者和IgAN患者体内是相同的，只是患者体内存在过量。因此，我相信，既然在健康受试者中看到了Gd-IgA1的抑制，您也将在IgA肾病患者中看到同样的效果。”
基于这些有希望的结果，Biohaven计划于2026年启动BHV-1400的关键性试验，通过加速审批途径，以尿蛋白肌酐比作为替代终点。
BHV-1300：针对自身免疫疾病的可调控IgG降解剂
该公司还公布了其主要细胞外蛋白分子降解剂（MoDE）BHV-1300（靶向IgG）的新数据。在1期多剂量研究中，皮下给药的BHV-1300使IgG降低高达87%，在18天内观察到中位最大降低83%。
该项目旨在治疗格雷夫斯病，这是一种自身抗体攻击甲状腺的疾病。全球格雷夫斯病市场在2024年价值4.035亿美元，目前依赖非靶向疗法，这些疗法通常需要终身治疗并伴有显著副作用。
一位熟悉该项目的免疫学专家解释说：“不同剂量水平实现的IgG降低范围提供了剂量方案的可调性和灵活性，较高剂量计划用于急性疾病管理，而较低、频率更低的剂量计划用于慢性疾病管理。”
Biohaven计划于2025年下半年将BHV-1300推进格雷夫斯病的关键性试验。
科学前景与财务挑战并存
尽管取得了科学进展，但Biohaven面临财务逆风。该公司在2025年第一季度报告净亏损2.217亿美元，2024财年全年亏损8.464亿美元。截至2024年底，其现金及等价物约为4.89亿美元，而季度现金消耗率超过2亿美元，若无额外融资，其运营期限似乎有限。
投资者正密切关注即将到来的催化剂，特别是治疗脊髓小脑性共济失调药物troriluzole的2025年第三季度PDUFA日期，如果获批，可能会带来收入流入。市场分析师普遍持积极展望，平均目标价为56.08美元，表明较当前15.06美元的股价有显著上涨空间。
前进之路：转化为临床益处
尽管1期数据令人信服，但Biohaven在商业化道路上仍面临若干挑战。该公司必须证明生物标志物降低能转化为有意义的临床结果，应对依赖替代终点的监管途径，并在日益激烈的竞争格局中定位其疗法。
对于IgA肾病患者而言，他们常年面临肾功能衰退，最终导致透析或移植，而精准靶向疗法有望在不损害免疫系统的情况下解决疾病的根本原因，这可能代表着一项重大进展。
加丁博士表示：“我们的主要MoDE和TRAP降解剂BHV-1300和BHV-1400兑现了突破性化学的承诺，展现出无与伦比的选择性，并能深度清除潜在致病蛋白。我们旨在为患者带来精准免疫学，提供安全有效的治疗方案，靶向疾病生物学核心。”
随着Biohaven将这些项目推进后期开发，科学界将密切关注这些显著的早期信号能否兑现其承诺，彻底改变那些治疗选择有限的患者的治疗方式。