安进瑞百安能否在心脏病发作前将其阻断？
在美国，每40秒就有一人发生心脏病发作或中风。他们中的大多数人对此毫无预警。前一刻，他们可能还在工作或准备晚餐，下一刻，他们就身处救护车中——甚至更糟。几十年来，医生们一直面临着一个残酷的事实：在大多数情况下，心脏病的第一个症状就是发病本身。
现在，一项新的试验表明，这种未来或许并非不可避免。安进公司的降胆固醇药物瑞百安（Repatha）做到了其竞争对手尚未做到的事情——它在从未发生过心脏病发作或中风的人群中，显示出预防这些事件的潜力。今天](https://www.prnewswire.com/news-releases/landmark-phase-3-trial-vesalius-cv-meets-primary-endpoints-in-a-cardiovascular-primary-prevention-study-of-12-000-patients-302573412.html)公布的这些结果，来自一项名为VESALIUS-CV的、涉及12,000名患者的大规模研究。这项研究对高危患者进行了四年多的跟踪，发现通过瑞百安积极降低胆固醇可以避免灾难的发生。
这是一个里程碑。但与所有医学突破一样，真正的问题在于临床试验的受控世界之外会发生什么。
超越他汀类药物
几十年来，他汀类药物一直是预防心脏病的主力军。它们价格低廉、疗效显著，挽救了无数生命。然而，尽管他汀类药物功能强大，却并非对每个人都有效。许多患者无法将低密度脂蛋白胆固醇（即“坏胆固醇”）降低到足够的安全水平。另一些患者则因肌肉疼痛或其他副作用而无法耐受高剂量药物。
正因如此，科学家们转向了PCSK9抑制剂——一类作用机制不同的新药。通过阻断一种通常会降解肝脏中胆固醇受体的蛋白质，它们能够显著增强身体清除血液中低密度脂蛋白胆固醇的能力。临床数据显示，它们可以将胆固醇水平降低60%甚至更多。
安进公司于2015年推出了瑞百安，将其宣传为心脏病学领域的下一个重大突破。它的确取得了成效——至少对于已患心脏病的患者而言。2017年的一项试验表明，瑞百安可以减少第二次心脏病发作等重复事件的发生。现在的问题是，它能否在第一次发病之前就发挥作用。这正是VESALIUS-CV研究旨在验证的。
数字背后隐藏的信息
症结在于：安进公司确认该试验达到了主要目标，但并未透露具体获益幅度。这一细节至关重要。在庞大、低风险人群中，较小的相对获益可能在统计学上显著，但在实际生活中却未能带来显著改变。
医生通常使用以下三个指标来评估影响：
- 风险比：与安慰剂相比的风险降低百分比。
- 绝对风险降低：事件发生率的实际差异。
- 需治疗人数：为预防一次心脏病发作或中风，需要治疗的患者数量。
在对已患心脏病的患者进行瑞百安试验时，医生需要治疗约67名患者两年才能预防一起事件发生。而在低风险人群中，这些数字可能会急剧增加，使得该药物的吸引力降低——尤其考虑到其价格。
在11月8日美国心脏协会年会上公布完整结果之前，没有人知道瑞百安的胜利是具有革命性意义，还仅仅是适度的进步。
为何“何为有效”至关重要
临床试验通常会将多项结果合并为一个所谓的复合终点。这既可以包括硬性终点——心脏病发作、中风和死亡——也可以包括支架置入或搭桥手术等医疗操作。其逻辑很简单：减少手术次数对患者依然有益。但批评者认为，这些数字可能更多地受当地医疗实践模式而非生物学因素的影响。
在瑞百安早期的试验中，大部分获益来自于减少手术而非降低死亡率。如果VESALIUS-CV重复这一情况，那么新闻标题听起来会比实际情况更具冲击力。反之，如果该药物能够明确预防首次心脏病发作和中风，它可能会改写预防策略。
谁真正需要它？
并非每个人都面临着相同的风险。一名LDL（低密度脂蛋白胆固醇）极高的中年糖尿病患者，与一名胆固醇水平接近临界值的年轻患者，两者的情况截然不同。该试验可能纳入了更多前者而非后者，以提高事件发生率。亚组分析将揭示糖尿病患者、他汀类药物不耐受患者或遗传性胆固醇紊乱患者是否获益最大。
这一细节可能会在未来数年内影响治疗指南。如果医生能够确定哪些人获益最大，保险公司可能更愿意支付药费，患者也可能更愿意使用该药物。
安全性与长期考量
对于已经感到不适的患者来说，一种能预防再次心脏病发作的药物很容易被接受。但对于感觉完全健康的人来说，这要困难得多。因此，在预防领域，安全性问题显得尤为重要。如果副作用比风险更糟，患者不会选择多年注射这种药物。
到目前为止，PCSK9抑制剂看起来是安全的。最常见的问题——轻度感染或注射部位疼痛——都易于管理。不过，曾有一些关于糖尿病风险增加的微弱信号。11月公布的结果将揭示这些异常是否具有实际意义。
价格：诊疗室里无法回避的问题
此外，还有成本问题。即使经过折扣，瑞百安每年的费用也高达数千美元。保险公司常常迫使医生和患者经历漫长而繁琐的审批流程——文书工作、上诉和拒付——之后才愿意支付。
这在近十年里一直阻碍着该药物的普及。而且，这还是针对已患心脏病的患者而言。对于那些尚未发生过事件的人群，说服保险公司为预防性治疗买单将是一个更加严峻的挑战。
竞争即将到来
目前，瑞百安备受关注。虽然存在其他PCSK9竞争药物，但它们都没有用于一级预防的临床试验数据。诺华公司正在测试乐可维（Leqvio），这是一种每年注射两次的药物，可能会更加方便，但其结果尚需数年才能揭晓。更具颠覆性的将是目前正在开发的口服PCSK9药物。如果它们成功，整个治疗格局可能一夜之间发生转变。
患者是核心
临床试验记录了心脏病发作、中风和死亡。但它们并未衡量每两周给自己注射一次药物的感受，也未衡量为一种比家庭度假更昂贵的药物进行预算的体验。预防性治疗在现实世界中的依从性出了名的低。人们一开始积极配合，但随着时间推移，尤其是在感觉良好时，依从性就会下降。
因此，便捷性和可负担性可能最终比任何风险比更能决定瑞百安的命运。药物只有被患者真正服用才能发挥作用。
11月8日：结果揭晓
几周后，美国心脏协会将公布VESALIUS-CV的完整数据。心脏病专家将仔细审阅这些数字，寻找最关键问题的答案：瑞百安是预防了心脏病发作和中风，还是仅仅延迟了手术？某些特定人群是否获得了超常的益处？是否存在新的安全隐患？有多少患者坚持使用了该药物？
只有到那时，医学界才能知道瑞百安是否能够重塑预防策略，抑或仅仅是对其进行完善。
总结： 瑞百安证明了在心脏病发作前将其阻断是可能的。然而，这一承诺能否成为现实，将不仅取决于生物学因素，还将取决于经济、政策以及患者和医生日常的选择。